Historia de la insulinoterapia y fisiología de la insulina

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El año 2021 celebra el centenario del descubrimiento de la insulina. Hace justo un siglo comenzó la historia de la insulinoterapia, un importante evento que revolucionó el pronóstico de la diabetes. El desarrollo de la insulinoterapia permite actualmente a las personas con diabetes llevar una vida casi normal. Con el objetivo de disminuir la gran carga mental de las personas que padecen diabetes (de tipo 1 en particular), de permitirles dedicar menos tiempo a gestionar su enfermedad crónica y, por tanto, más tiempo a lo que les importa, las últimas innovaciones permiten incluso automatizar y personalizar la administración de insulina.

Recordemos los principales descubrimientos e innovaciones que han marcado la historia de la insulinoterapia. 

Antes de todo, comencemos por el principio y hablemos de… 

Fisiología de la insulina

En personas que no padecen diabetes 

La insulina es secretada por las células beta del páncreas. 

Todas las células productoras de hormonas (o células endocrinas), se reagrupan en los islotes de Langerhans, que representan el 2 % de la masa pancreática. Las células β (beta) del islote fabrican de esta forma insulina que inicialmente es producida en forma de proinsulina. Según las necesidades, la proinsulina se divide en dos: 

  • el péptido C, 
  • la insulina: liberada en la sangre, actúa principalmente en el hígado, los músculos y el tejido adiposo. 

Además de las células β, el islote se compone de las células: 

  • ⍺ (alfa) → glucagón, 
  • δ (omega) → somatostatina, 
  • PP → polipéptido pancreático. 

En las personas que no padecen diabetes, la ingesta de alimentos durante una comida (y en especial de glúcidos) va acompañada de un aumento de la concentración de glucosa en la sangre (glucemia), que activará la secreción de insulina muy rápidamente a nivel de las células β de los islotes de Langerhans. 

Una vez secretada, la insulina introduce la glucosa de la sangre en las células para producir energía, lo que, por lo tanto, provocará una bajada de la glucemia.

En el hígado, la insulina favorece la reserva de glucosa en forma de glucógeno, además de la fabricación de proteínas en los músculos y el almacenamiento de grasas en el tejido adiposo. 

¿SABÍA QUE…?  

> La insulina es la única hormona del organismo con efecto hipoglucemiante (que disminuye el índice de glucosa en la sangre)1.

> De media, la insulina es el 6.º líquido más caro del mundo, por delante del mercurio o incluso de la sangre humana, y cuesta más de 2000 euros el litro2

Otras hormonas, hiperglucemiantes en este caso, intervienen en la conservación de la glucemia, entre ellas el glucagón, que es secretado por las células ⍺ de los islotes en caso de bajada de glucemia. 

Gracias a la modificación de la acción de estas hormonas según el nivel glucémico, la glucemia podrá mantenerse en el rango de valores considerados como normales.

Aunque la insulina es secretada en gran cantidad en el momento de las comidas, también es necesaria para garantizar el metabolismo básico del organismo (funcionamiento básico sin incluir las comidas). 

Aunque la insulina es secretada en gran cantidad en el momento de las comidas, también es necesaria para garantizar el metabolismo básico del organismo (funcionamiento básico sin incluir las comidas). 

En personas que padecen diabetes 

Para las personas que padecen diabetes, la regulación de la secreción de insulina se encuentra alterada. En la diabetes tipo 1 existe una ausencia completa de secreción de insulina. En la diabetes tipo 2, la fase inicial de secreción de insulina se encuentra alterada, aunque la insulina secretada no sea suficiente para restablecer la glucemia en los valores deseados y esta seguirá elevada, en particular después de las comidas. 

En caso de ausencia o insuficiencia de insulina, el organismo ya no puede utilizar su «carburante» habitual (la glucosa) que no puede, por ello, penetrar en las células. 

Por lo tanto, el organismo debe utilizar sus «carburantes» de reserva: las grasas y las proteínas. Para ello, el tejido adiposo moviliza sus reservas (triglicéridos, ácidos grasos y glicerol), y los músculos reducen la cantidad de sus proteínas (ácidos aminados). El hígado descompone rápidamente sus reservas de glucógeno en glucosa y capta los ácidos aminados y el glicerol para transformarlos en glucosa. También capta los ácidos grasos y los transforma en cuerpos cetónicos que son liberados en la sangre. Los músculos ya no captan glucosa y se produce un aumento de la glucemia (hiperglucemia). Si la carencia de insulina es importante y duradera, observaremos entonces no solo un aumento de glucemia en la sangre sino también la presencia de cuerpos cetónicos en la sangre, además de la aparición de glucosa y cuerpos cetónicos en la orina. 

Historia de la insulinoterapia: un recorrido marcado por importantes descubrimientos

Los inicios de la insulina sintética: un origen animal

Las primeras insulinas eran extraídas y purificadas de páncreas de cerdo y de vaca. Se hablaba entonces de insulina «ordinaria», administrada en 3 o 4 inyecciones al día, con jeringuillas de cristal esterilizadas y agujas de gran tamaño, y el preparado debía conservarse en el frigorífico.

En los años 1930-50, diversos procedimientos permitieron obtener formas de «acción prolongada» de la insulina, utilizada en frasco y con jeringuillas. Sin embargo, esta insulina no estaba perfectamente purificada. Las impurezas causaban alergias o reacciones locales en las zonas de inyección. También se advertían lipodistrofias más frecuentes y la producción de anticuerpos contra la insulina, originando una menor eficacia de la insulina. 

En los años 1970, la eliminación de estas impurezas dio lugar a insulinas animales «purificadas» por cromatografía, llamadas Monopic o monocompuestas. Se habla por tanto «de insulina altamente purificada».

Reproducción de la insulina humana gracias a un proceso químico 

La estructura química de la insulina humana se describió en 1955 por el bioquímico F. Sanger. 

En los años 1980 la insulina animal fue sustituida por su equivalente de insulina humana. Se obtuvo por la transformación de la insulina de cerdo mediante proceso químico (hemisíntesis), y después por la fabricación mediante ingeniería genética (biosíntesis), a partir de bacterias o levaduras. ¿Cuál era el interés? Esta importante innovación, idéntica a la insulina humana, permitió no depender más de una fuente animal, disminuir el riesgo de formación de anticuerpos, y sobre todo, disponer de cantidades ilimitadas de insulina. 

Los análogos de la insulina

En los años 1990, la modificación de la composición de la insulina de síntesis cambió su velocidad y duración de efecto. Hablamos de insulinas modificadas o «análogos de la insulina», producidas por biosíntesis. Distinguimos entre los «análogos rápidos»: inicio de acción rápida y duración de acción corta, con respecto a la insulina humana, y los «análogos de acción prolongada»: insulina intermedia o lenta.

En 1993 se descubrieron los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT): de esta forma, reducir la hiperglucemia crónica evaluada sobre el nivel de HbA1c permite prevenir las complicaciones a largo plazo de la diabetes tipo 1 (retina, riñones y nervios). Estos resultados justificaron la necesidad de obtener un buen control glucémico. 

Fue el principio de los tratamientos con insulina «intensificados mediante multiinyecciones». El concepto de educación terapéutica, que tiene como objetivo ofrecer a las personas con diabetes las herramientas para gestionar su enfermedad crónica, se impone cada vez más en el tratamiento (medición de la glucosa, etc.).

Actualmente, todas las insulinas son producidas por ingeniería genética, medicamento recombinante. Presentan exactamente la misma composición que la insulina humana o, en el caso de los «análogos» de la insulina, una composición modificada para reducir o ampliar la duración de acción. Según su duración de acción y la rapidez de aparición de su acción, distinguimos tres formas de insulina: lenta (más de 24 horas), intermedia (12 horas), rápida (entre 2 y 4 horas).

Historia de la insulinoterapia: soluciones innovadoras 

Aparatos de gestión de la diabetes: Bombas de insulina, plumas de insulina y medidores de glucemia

En los años 80 apareció la bomba de insulina. Esta libera permanentemente insulina en el organismo e imita de esta forma las funciones del páncreas de una persona que no tiene diabetes tipo 1. 

En la misma época, las primeras plumas de cartucho de insulina permitieron limitar el uso de las jeringuillas y los frascos. Fueron seguidas de las jeringuillas precargadas desechables de insulina, un método más simple de inyectarse insulina llamada comúnmente «pluma de insulina». Volviendo a la historia de la insulinoterapia: fue el fin de las jeringuillas de cristal y de las agujas reutilizadas, esterilizadas con agua hirviendo. 

Además, los primeros medidores de glucemia capilar se miniaturizaron, se hicieron cada vez más sofisticados y solo necesitaban unas gotas minúsculas de sangre para funcionar. Aumentó la fiabilidad. 

Medición continua de la glucosa 

La automedición glucémica supuso también un gran paso hacia delante en la historia de la insulinoterapia con la aparición de los primeros dispositivos de medición continua de la glucosa (CGM) y que permitió el control casi instantáneo y de varias veces al día del índice de glucosa intersticial, lo más cerca posible de los valores de la glucemia capilar. 

Herramientas y técnicas: ¿qué ocurre hoy en día? 

Las personas que padecen diabetes (diabetes tipo 1 en su mayoría) se administran insulina por vía subcutánea. Utilizan, según el modo de acción: una insulina de vida de acción prolongada, lenta o intermedia para cubrir las necesidades de insulina básicas y una insulina de acción rápida y breve para las comidas. La asociación de insulina lenta y rápida permite aproximarse a la fisiología de la insulina en el organismo y tiene como objetivo mantener el índice de azúcar parecido al normal.

Los «análogos» de insulina rápida permiten un tiempo más reducido entre la inyección y la comida, sobre todo fuera del domicilio (restaurante, comedor, comida rápida). Esto ha permitido el desarrollo de «la insulinoterapia funcional» o «carbohydrate counting» en inglés, basada en una estimación de la dosis de la insulina de la comida según la cantidad de glúcidos ingerida. Una duración de acción más corta disminuye el riesgo de hipoglucemias alejadas de la comida, o en caso de acumulación de dosis, entre dos comidas.

El uso de bombas de insulina subcutánea, que solo utilizan insulina rápida, se beneficia enormemente de las nuevas insulinas más rápidas y más cortas, sobre todo en la perspectiva de los sistemas automáticos de liberación de insulina (también denominados «circuito cerrado» o «circuito semicerrado») que conectan un algoritmo de ayuda a la toma de decisión, un sensor de medición continua de glucosa (CGM) y una bomba de insulina. La liberación de insulina se automatiza de este modo y se ajusta según los valores glucémicos transmitidos por la solución de medición continua de la glucosa.

En algunos casos precisos, también se considera el aporte de insulina mediante un trasplante de islotes de Langerhans en centros especializados.3, 4, 5, 6

BIBLIOGRAFÍA

  1. J. Girard. Les actions physiologiques de l’insuline. MÉDECINE DES MALADIES MÉTABOLIQUES. Vol 2 – N° S2. P. 124-129 – 12/2008
  2. https://beyondtype1.org/the-10-most-expensive-liquids-in-the-world/#:~:text=Insulin%20%249%2C400*%20per%20gallon,produce%20in%20its%20biosynthetic%20form.
  3. G. Slama. Histoire de l’insulinothérapie. MÉDECINE DES MALADIES MÉTABOLIQUES. Vol 6 – Nº 4. P. 352-357- 09/2012
  4. Nathan DM. Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;328:1676-85.
  5. B.Vialettes, D.Raccah. Les analogues de l’insuline. JOHN LIBBEY EUROTEXT. 2006.
  6. S. Halimi, N. Wion, A.-L. Coulon, P.-Y. Benhamou. Les insulines, ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides. MÉDECINE DES MALADIES MÉTABOLIQUES. Volumen 8, Publicación 2, Páginas 125-132 07/2014

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